글로벌 농약 QSAR 예측 및 독성평가 서비스

농약 QSAR 예측 및 독성평가가 필요한 경우

글로벌 농약 등록과 연구개발 과정에서는 원제 공급원이나 불순물 조성이 달라지거나, 목표 시장의 규제 요건을 충족하는 데 필요한 자료가 부족한 경우 QSAR 예측과 추가 독성평가가 필요할 수 있습니다. QSAR는 이러한 상황에서 다양한 독성 평가항목을 예측하는 데 활용됩니다.

원제 동등성 평가

신규 공급원 원제에서 기준 공급원에는 없던 불순물이 확인되거나 기존 불순물의 함량이 증가하면, 해당 불순물의 잠재적 독성 영향을 추가로 평가해야 할 수 있습니다. 평가 결과는 원제 동등성을 판단하는 근거로 활용할 수 있습니다.

농약 불순물 독성평가

원제에 포함된 불순물과 대사산물, 기타 화합물은 목표 시장의 요구사항과 평가 목적을 고려해 유전독성, 발암성, 생식독성, 급성독성, 과민성 등을 예측·평가할 수 있습니다.

신규 농약 연구개발 및 초기 스크리닝

신규 유효성분을 개발하는 단계에서는 QSAR와 계산독성학으로 잠재적 유해성을 조기에 확인할 수 있습니다. 그 결과는 후보물질 선별과 분자 설계 최적화, 후속 시험 계획을 세우는 데 활용할 수 있습니다.

농약 QSAR의 원제 동등성 및 불순물 독성평가 활용

원제 동등성 평가는 비특허 농약 원제를 여러 국가와 지역에 등록할 때 활용되는 비교적 신속한 절차입니다. 일반적으로 신규 공급원 원제가 이미 등록된 기준 공급원 원제와 화학적 조성이나 독성 측면에서 동등한지를 2단계로 평가합니다.

1단계에서는 신규 공급원 원제에 포함된 불순물의 구조와 함량을 정성·정량적으로 평가하여 화학적 동등성을 확인합니다. 기준 공급원과 비교해 새로운 불순물이 확인되거나 기존 불순물의 함량이 증가하여 화학적 동등성을 입증하기 어려운 경우에는 2단계 독성학적 평가를 실시해 두 공급원 원제의 독성 영향을 비교합니다.

EU, 호주, 브라질 등에서는 2단계 독성학적 평가에 QSAR 예측을 활용하여 신규 공급원 원제의 불순물이 잠재적인 인체 유해성이나 생태독성을 나타내는지 확인합니다. 모든 불순물의 QSAR 예측 결과가 양호하고, 필요한 독성시험 자료(예: in vitro 유전독성시험 및 급성독성시험)를 함께 검토하거나 유해성 분류와 위해성평가를 적용해 두 공급원 원제의 독성학적 동등성을 충분히 입증할 수 있다면 추가 독성시험 자료를 요구하지 않을 수 있습니다.

원제 동등성 평가에 QSAR 예측을 활용하면 독성학적 평가를 보다 포괄적으로 수행하면서 비용이 높은 독성시험을 줄이고 등록 기간을 단축할 수 있습니다.

QSAR의 정의와 기본 원리

QSAR(Quantitative Structure-Activity Relationship, 정량적 구조-활성 관계)는 화학물질의 분자구조와 특정 특성 또는 영향의 관계를 이용해 평가대상 물질의 특성을 예측하는 방법입니다. 규제 및 기술 문서에서는 SAR와 QSAR를 통칭해 ‘(Q)SAR’로 표기하기도 합니다.

QSAR는 구조가 유사한 분자가 유사한 특성을 가진다는 가정에 기초합니다. 분자구조와 특성 또는 영향 사이의 정량적·정성적 관계를 모델로 구축하면, 장기간이 소요되고 비용이 높은 기존 시험에 의존하지 않고 평가대상 물질의 분자구조만으로 해당 특성이나 영향을 예측할 수 있습니다.

일반적으로 QSAR 모델은 다음 5단계로 구축·활용됩니다.

글로벌 주요 국가 및 지역의 농약 QSAR 규제 요구사항

EU 농약 QSAR 요구사항

EU의 QSAR 보고서 요구사항은 회원국마다 다르지만, 사용되는 모델은 크게 규칙 기반 모델(Rule-based Model)과 통계 기반 모델(Statistical-based Model)로 구분됩니다.

평가보고서에는 QSAR 예측 결과에 대한 독성학적 해석과 설명을 포함하고, 불순물의 유해성 분류 또는 위해성평가 결과를 제시해야 합니다. 불순물이 관련 불순물에 해당하는지 판단할 때는 급성 6종 시험이나 Ames 시험 등 일부 원제 시험자료를 보완 근거로 활용할 수 있으며, 유전독성과 내분비계 교란 영향 등을 중점적으로 평가합니다.

브라질 농약 QSAR 요구사항

브라질에서는 일반적으로 서로 다른 QSAR  소프트웨어를 최소 3개(Three Expert Systems) 사용하며, 필요한 평가항목을 모두 예측할 수 있어야 합니다. 평가항목은 불순물 함량에 따라 단계적으로 추가됩니다.

• 0.1% 이상~0.3% 미만: 돌연변이원성, 발암성, 피부 및 호흡기 과민성

• 0.3% 이상~1.0% 미만: 위 항목 + 생식독성

• 1.0% 이상~10% 미만: 위 항목 + 표적 장기 독성, 눈·피부 자극성, 급성경구독성 등

평가보고서에는 (Q)SAR 예측 결과에 대한 독성학적 해석과 설명도 포함해야 합니다.

호주 농약 QSAR 요구사항

호주는 규칙 기반 모델과 통계 기반 모델의 예측 결과를 모두 요구하며, 유전독성과 발암성을 중점적으로 평가합니다. QSAR 예측 결과에 대한 독성학적 해석과 설명도 필요합니다.

두 유형의 모델에서 모두 양호한 결과가 나온 경우에는 불순물의 독성을 확인하기 위한 Ames 시험 등의 독성시험 자료를 면제받을 수 있습니다.

러시아 농약 QSAR 요구사항

러시아에서는 필요한 독성 평가항목을 QSAR 모델로 예측하며, 유전독성, 특히 돌연변이원성을 나타내는 데이터를 중점적으로 평가합니다. 사용해야 하는 QSAR 모델의 유형은 별도로 정해져 있지 않습니다.

예측 결과가 양호하지 않은 경우에는 규제기관이 해당 불순물에 대한 Ames 시험을 요구할 수 있습니다.

멕시코 농약 QSAR 요구사항

멕시코에서 QSAR 예측이 요구되는 평가항목은 급성경구독성(LD50)입니다. 기형유발성, 발암성, 돌연변이원성 등은 원칙적으로 요구하지 않거나 일정 조건에서 불필요한 것으로 판단할 수 있으나, 필요한 경우 자료 제출을 요구할 수 있습니다.

사용하는 예측 모델의 수는 결과에 따라 달라집니다. 한 모델에서 양호하지 않은 결과가 나오면 충분한 QSAR 근거를 확보할 때까지 하나 이상의 모델을 추가해야 합니다. 최소 2개 모델의 예측 결과가 권고되며, 요구사항 충족 여부는 독성학적 원리를 고려해 종합적으로 평가합니다.

최종 LD50 예측값은 FAO 방법에 따라 계산하여 기준 공급원과 독성이 동등한지 판단합니다.

FAO/WHO 농약 QSAR 요구사항

QSAR는 FAO/WHO 농약 동등성 평가에서 새롭게 권고된 평가 방법입니다. EU의 동등성 평가 요구사항을 참고하여 불순물의 유전독성과 기타 독성 영향을 중점적으로 평가하며, QSAR 예측에는 규칙 기반 모델과 통계 기반 모델을 함께 사용하는 방법을 권고합니다.

미국·캐나다·아르헨티나 등의 농약 QSAR 요구사항

미국, 캐나다, 아르헨티나 등에서는 QSAR를 독성평가를 뒷받침하는 자료로 활용합니다. 구체적인 예측 평가항목은 화합물 또는 불순물의 구조적 특성과 기존 자료를 고려하여 결정합니다.

농약 QSAR 예측 및 규제 평가의 주요 검토사항

규칙 기반 모델과 통계 기반 모델의 차이

규칙 기반 모델(Rule-based Model)은 전문가의 경험을 바탕으로 화학구조와 특정 영향의 관계를 판단하는 방식으로, 주로 구조적 경고(Structural Alert)를 식별합니다.

통계 기반 모델(Statistical-based Model)은 화학구조와 영향의 관계를 통계적으로 분석하여 예측합니다. 선형 모델, KNN, 랜덤 포레스트(Random Forest), 서포트 벡터 머신(SVM), 신경망 등이 대표적입니다.

QSAR 예측 보고서의 형식과 기술 요건

현재 글로벌 농약 원제 동등성 평가에서는 REACH와 달리 QSAR 예측 결과를 QMRF 또는 QPRF 형식으로 제출하도록 의무화하고 있지 않습니다. 다만 이 두 보고서 형식은 OECD (Q)SAR의 ‘5대 원칙’에 따라 작성되며, 거의 모든 국가와 지역의 QSAR 보고서 요구사항에 활용할 수 있습니다.

QMRF: (Q)SAR Model Reporting Format
QPRF: (Q)SAR Prediction Reporting Format

구조적 경고를 활용하는 규칙 기반 모델은 다른 보고서 형식을 사용할 수도 있습니다. 이 경우에도 모델 결과를 충분히 검증하고 구체적인 독성평가 근거를 제시해야 합니다.

원제 동등성 평가에서 유전독성을 중점적으로 검토하는 이유

농약 원제 동등성 평가에서 불순물의 유전독성은 대부분의 국가가 중점적으로 검토하는 평가항목입니다. 유전독성 물질은 일반적으로 독성 역치가 없는 것으로 간주되며, 노출될 경우 DNA를 직접 손상시켜 암 발생 가능성을 크게 높일 수 있습니다.

따라서 공급원이 다른 원제에 불순물이 매우 낮은 수준으로 포함되어 있더라도 유전독성은 충분히 평가해야 합니다.

추가 농약 독성평가 방법

단일 QSAR 예측만으로 특정 독성학적 또는 규제적 문제를 판단하기 어려운 경우에는 기존 자료와 유사물질 정보, 노출 수준, 다른 비시험 방법을 함께 활용해 추가로 평가할 수 있습니다.

독성자료 검색

증거 가중치(Weight of Evidence, WoE) 방식으로 데이터베이스에서 독성자료를 검색하고 각 자료의 유효성과 신뢰성을 평가하여 불순물 또는 평가대상 화합물의 유해성 값을 확인합니다.

Read-Across

Read-Across는 하나 이상의 화합물에서 확인된 특정 평가항목 정보를 이용해 특성이 유사한 다른 화합물의 동일한 평가항목을 예측하는 방법으로, 시험자료를 대체하는 데 활용됩니다.

불순물이나 평가대상 화합물에 적용할 때는 전문가의 판단을 바탕으로 구조적 유사성과 대사적 유사성, 경향성을 분석합니다.

독성학적 우려 역치(TTC)

독성학적 우려 역치(Threshold of Toxicological Concern, TTC)는 시험자료가 없는 화합물에서 발암성 또는 기타 독성 영향으로 인한 위해를 무시할 수 있는 수준의 허용 섭취량을 의미합니다.

TTC는 매우 보수적인 방식으로 산출합니다. 가장 민감한 종과 종양 발생 부위에서 얻은 TD50 데이터를 사용하고, 종양 발생률 50%에 해당하는 용량(TD50)을 발생률 100만 분의 1 수준까지 단순 선형 외삽합니다.

정량적 독성 역치 산출

농약 원제에 포함된 불순물의 합리적이고 신뢰할 수 있는 한도를 설정하려면 불순물 자체의 정량적 독성 역치를 확인해야 합니다.

독성자료, Read-Across 또는 TTC를 이용해 불순물의 독성 수준을 정량화하고 불확실성을 보수적으로 고려하여 일일허용노출량(PDE/ADE) 또는 허용섭취량(AI)을 산출할 수 있습니다. 산출된 값은 불순물 한도를 설정하는 데 활용됩니다.

불순물 한도 관리

불순물 한도는 위해성평가 원리에 따라 설정합니다. 정량적 독성 역치에서 산출한 불순물의 유해성 값과 ADI/AOEL 및 불순물 함량을 고려해 산출한 잠재적 노출량을 비교하여 불순물 함량이 허용 범위에 있는지 판단합니다.

내분비계 교란 영향 평가

EU 농약 및 살생물제의 내분비계 교란 평가 가이드라인에 따라 Level 1과 Level 2 시험에서는 분자 도킹(Molecular Docking), QSAR 예측 등을 활용하여 평가대상 화합물의 잠재적인 내분비계 교란 영향이나 관련 작용기전을 평가할 수 있습니다.

피부 과민성 Defined Approach(OECD TG 497)

2021년 6월 발표된 OECD TG 497에서는 피부 과민성 평가를 위한 Defined Approach가 처음 제시되었습니다. 이 방법은 피부 과민성 유해결과경로(Adverse Outcome Pathway, AOP)의 주요 사건(Key Event, KE)과 관련된 3가지 in vitro 시험법과 2가지 QSAR 소프트웨어를 정해진 절차에 따라 조합하여 평가대상 화합물의 피부 과민성을 평가합니다.

신규 농약 연구개발의 계산독성학 평가

신규 농약 연구개발 단계에서는 새롭게 발견된 활성 화합물과 그 분자 단편의 잠재적 독성 영향을 계산독성학으로 예측할 수 있습니다. 예측 결과는 분자 설계를 최적화하고 신규 농약의 연구개발과 시장 출시를 앞당기는 데 활용할 수 있습니다.

농약 QSAR 및 독성평가 서비스

REACH24H는 다음과 같은 농약 QSAR 및 독성평가 업무를 지원합니다.

• 글로벌 농약 QSAR 예측(EU, 브라질, 아르헨티나, 호주, 멕시코, 러시아, FAO/WHO 등)

• 증거 가중치(Weight of Evidence, WoE) 기반 독성자료 검색 및 평가

• Read-Across

• 정량적 독성 역치 산출 및 불순물 한도 관리(TTC, PDE/ADE, AI)

• 내분비계 교란 영향 평가

• 피부 과민성 Defined Approach(OECD TG 497)

• 신규 농약 연구개발 단계의 계산독성학 평가

• 내분비계 교란물질 분자 도킹(Molecular Docking)

• QSAR 모델링

글로벌 농약 QSAR 프로젝트 경험

REACH24H는 EU, 브라질, 멕시코, 아르헨티나, 호주, 러시아, FAO/WHO 등 여러 국가·지역 및 기관에 수천 건의 보고서를 제출해 규제기관의 인정을 받아왔습니다. QSAR를 비롯한 비시험 방법과 다양한 소프트웨어를 활용해 농약·의약품 기업 및 연구기관의 신규 유효성분 개발과 사전평가도 지원하고 있습니다.

글로벌 정보 플랫폼 Lhasa와 협력하여 Derek Nexus와 Sarah Nexus를 QSAR 예측에 활용하고 있습니다. 두 시스템은 세계적으로 활용되는 QSAR 예측 도구로, 원문에 따르면 EU와 브라질의 농약 규제기관이 공식 지정한 소프트웨어입니다.

REACH24H 기술팀은 수십 종의 QSAR 소프트웨어와 수백 개의 모델을 활용해 물리화학적 특성, 인체 독성, 생태독성, 환경 중 거동 등의 평가항목을 예측합니다. 예측 모델과 결과의 유효성 및 신뢰성은 OECD 지침에 따라 평가하며, QMRF와 QPRF 형식으로 정리할 수 있습니다. 유전독성(Genotoxicity), 생태독성, 내분비계 교란 영향 등 QSAR 적용이 까다로운 분야에 대한 평가 경험도 보유하고 있습니다.

REACH24H를 선택하는 이유

• 글로벌 인증 받은 독성학자와 전문 기술팀 보유

• 글로벌 QSAR 예측 및 독성평가 프로젝트 다년간 수행

• 2025년 12월 기준 수천 건의 QSAR 예측 및 독성평가 보고서 작성 및 높은 통과율 유지

• 다양한 QSAR 소프트웨어와 자체 개발팀 보유

• 국내외 전문가와 장기간 협력하며 기술적 의견 교류

• 유효성과 신뢰성이 검증된 QSAR 예측 소프트웨어 활용

농약 원제 동등성 평가에는 최대 10여 종의 QSAR 소프트웨어를 활용한 예측과 전문가 평가를 제공합니다. Derek Nexus와 Sarah Nexus도 도입하여 다양한 독성 평가항목을 예측하고 결과의 유효성과 신뢰성을 평가합니다.

Derek Nexus - 규칙 기반 모델(Rule-based Model)

Derek Nexus는 EU 농약 원제 동등성 평가와 브라질 등 여러 국가의 농약 규제기관에서 사용을 권고하는 QSAR 예측 시스템입니다. FDA, EMA, NMPA 등 의약품 규제기관에서도 폭넓게 활용됩니다.

특징

• 독성학 전문가가 수십 년간 축적한 경험을 토대로 개발

• 수백 종의 구조적 경고(Structural Alert)를 포함하고 있으며, 방향족 아민 등 예측이 어려운 독성 구조에 맞게 최적화

• 유전독성, 피부 과민성, 발암성, 생식·발생독성, 신경독성 등 다양한 독성 평가항목 지원

• 독성평가 근거와 문헌 출처 확인 가능

Sarah Nexus - 통계 기반 모델(Statistical-based Model)

Sarah Nexus는 계층적 군집화 모델인 SOHN 방법으로 학습 데이터 세트의 분자구조 단편을 학습합니다. 이러한 머신러닝 방식으로 평가대상 분자에서 유전독성과 관련된 구조적 특성을 식별합니다.

특징

• 높은 민감도를 갖춘 예측 방법으로, Derek Nexus와 함께 사용하면 예측 결과의 유효성과 신뢰성을 높일 수 있음

• 대규모 Ames 돌연변이원성 시험 데이터를 기반으로 구축

• 학습 데이터 세트의 신뢰성을 검증하고 데이터 출처 제공

• 예측 과정과 판단 근거 확인 가능

REACH24H는 관련 분야 전문가와 여러 국가 및 지역에서 수행한 QSAR 프로젝트 경험을 바탕으로 글로벌 농약 등록에 필요한 QSAR 평가를 지원합니다.

농약 QSAR 예측 및 독성평가 FAQ

문의하기

목표 시장, 제품 유형, 평가대상 물질의 구조정보, 불순물 현황 및 기존 자료를 알려주시면 QSAR 적용 가능성과 필요한 독성평가 범위를 검토할 수 있습니다.

REACH24H Korea 문의처
전화: +82-02-6245-1610
이메일: [email protected]