미국에서 식품 원료를 출시하려는 기업은 해당 원료가 GRAS(Generally Recognized As Safe)에 해당하는지 검토해야 합니다. GRAS 여부는 과학적 근거를 바탕으로 원료의 안전성을 평가하여 판단하며, 독성학 자료는 안전성을 입증하는 주요 근거로 활용됩니다.
다만 모든 원료에 동일한 독성시험이 요구되는 것은 아닙니다. 필요한 시험의 종류와 범위는 원료의 특성, 의도된 사용 조건, 예상 식이 노출 수준, 기존 안전성 자료 등을 고려하여 결정됩니다. 따라서 GRAS 평가를 위한 독성시험 계획을 수립할 때는 확보된 자료를 먼저 검토하고, 추가로 필요한 시험을 선정해야 합니다.
본 글에서는 GRAS 평가에 활용되는 주요 독성시험의 종류와 시험 선정 시 고려하는 기준을 살펴보고, 원료별 독성시험 계획을 수립할 때 확인해야 할 사항을 정리합니다.
GRAS 평가에 활용되는 주요 독성시험
GRAS 평가에 활용되는 주요 독성시험과 각 시험의 목적은 다음과 같습니다.
급성독성시험
급성독성시험은 단기간 노출에 따른 독성 특성을 확인하고, 이후 반복투여독성시험의 용량 범위를 설정하는 데 필요한 자료를 확보하기 위해 실시합니다. 일반적으로 경구 투여 방식으로 단회 또는 24시간 이내 반복 노출에 따른 영향을 평가합니다.
아만성독성시험
아만성독성시험은 일정 기간 반복 노출에 따른 유해 영향을 평가합니다. 일반적으로 시험동물에 90일간 반복 투여하며, NOAEL(No-Observed-Adverse-Effect Level)을 설정하는 데 필요한 자료로 활용됩니다.
만성독성시험
만성독성시험은 시험물질에 장기간 반복 노출되었을 때 나타날 수 있는 유해 영향을 평가합니다. 장기간 섭취가 예상되거나 기존 자료만으로 장기 노출에 따른 안전성을 충분히 평가하기 어려운 경우에는 만성독성시험이 필요할 수 있으며, 시험 기간은 평가 목적과 시험 설계에 따라 달라집니다.
유전독성시험
유전독성시험은 물질이 유전자 돌연변이, 염색체의 구조적·수적 이상 또는 DNA 손상을 일으킬 가능성을 평가합니다. 시험 결과는 유전독성 여부를 확인하고 잠재적인 발암 위험을 평가하는 데 필요한 자료로 활용됩니다.
유전독성은 여러 기작으로 나타날 수 있으므로 일반적으로 한 가지 시험만 실시하지 않고, 시험관 내(in vitro) 시험과 생체 내(in vivo) 시험 등을 조합하여 평가합니다.
생식발생독성시험
생식발생독성시험은 시험물질이 생식 기능, 초기 배아 발생, 태아 발생 및 출생 후 성장과 발달에 미치는 영향을 평가합니다. 주요 시험으로는 수태능 및 초기 배아 발생시험, 배·태아 발생시험, 출생 전·후 발생 및 모체기능시험 등이 있습니다.
발암성시험
발암성시험은 시험물질에 장기간 노출되었을 때 종양이 유발될 가능성을 평가합니다. 장기 발암성시험은 일반적으로 설치류를 이용하여 장기간 반복 노출에 따른 종양 발생 여부를 관찰하는 방식으로 실시합니다.
시험물질의 구조적 특성이나 기존 독성자료에서 발암 가능성이 의심되거나, 유전독성시험에서 양성 결과가 나타난 경우, 반복투여독성시험에서 전암병변 또는 증식성 병변이 관찰된 경우 등에는 추가적인 발암성 평가가 필요할 수 있습니다.
기타 독성학 시험
모든 원료에 동일한 추가 독성시험이 필요한 것은 아닙니다. 원료의 특성과 의도된 사용 조건, 예상 노출 수준, 기존 안전성 자료 등에 따라 면역독성시험, 신경독성시험, 알레르기 유발성 평가, ADME(흡수·분포·대사·배설) 시험 등이 추가로 필요할 수 있습니다.
단백질 등 알레르기 유발 가능성을 고려해야 하는 원료는 그 특성과 기존 자료를 바탕으로 추가 평가의 필요성을 검토합니다. ADME 시험은 시험물질의 체내 흡수·분포·대사·배설 특성을 확인하며, 시험동물 종을 선정하고 동물시험 결과와 인체 노출 간의 차이를 해석하는 데 필요한 자료로 활용됩니다.
GRAS 독성시험 계획 수립 시 고려사항
FDA는 GRAS 안전성 평가에 일률적으로 적용되는 독성시험 목록을 정하고 있지 않습니다. 필요한 독성자료는 원료의 특성과 의도된 사용 조건 등을 고려하여 결정하며, 식품 원료의 독성시험과 안전성 평가에 관한 기본 원칙은 FDA의 「Guidance for Industry and Other Stakeholders: Toxicological Principles for the Safety Assessment of Food Ingredients」(일명 Redbook)에 제시되어 있습니다.
GRAS 안전성 평가에 필요한 독성시험을 검토할 때는 다음 사항을 고려합니다.
원료의 특성
먼저 원료의 화학구조와 알려진 독성물질과의 구조적 유사성 등을 검토합니다. 식물이나 미생물 등 천연 유래 원료의 경우 원료의 출처와 기존 식용 이력, 제조·추출 과정에서 발생하거나 혼입될 수 있는 오염물질과 불순물도 확인해야 합니다.
중금속, 잔류용매, 미생물 독소 등 안전성에 영향을 줄 수 있는 불순물의 함유 여부도 검토합니다.
기존 안전성 자료 및 문헌
독성시험 및 ADME 자료, 인체 임상시험 결과, 동료평가(peer review)를 거친 과학 문헌 등 이미 확보된 자료를 검토합니다.
이러한 자료가 의도된 사용 조건에서 원료의 안전성을 충분히 뒷받침한다면 새로운 독성시험을 실시하지 않을 수 있습니다. 반면 자료가 충분하지 않거나 추가로 확인해야 할 독성학적 우려가 있는 경우에는 이를 평가하기 위한 시험이 필요할 수 있습니다.
의도된 사용 조건과 식이 노출 수준
GRAS 안전성 평가에서는 원료의 의도된 사용 조건과 예상 식이 노출 수준을 검토합니다. 예상 식이 노출 수준이 낮고 기존 자료로 안전성을 충분히 입증할 수 있는 경우에는 추가 독성시험의 범위가 제한될 수 있습니다.
반면 예상 식이 노출 수준이 높거나 여러 식품에 폭넓게 사용되어 장기간 반복 섭취가 예상되는 경우에는 장기 노출에 따른 영향을 확인하기 위한 추가 독성시험이 필요할 수 있습니다.
GRAS 평가에 필요한 독성시험은 모든 원료에 동일하게 적용되지 않습니다. 원료의 특성, 기존 안전성 자료, 의도된 사용 조건 및 예상 식이 노출 수준 등을 종합하여 필요한 시험의 종류와 자료 범위를 결정합니다.
FDA 지침에서는 인정된 시험 방법을 적용하고, 의도된 사용 조건에서의 안전성을 뒷받침할 수 있는 충분하고 신뢰할 수 있는 과학적 근거를 확보하는 것을 기본 원칙으로 제시하고 있습니다. 이에 따라 기존 독성학 자료의 적절성과 충분성을 먼저 검토하고, 추가 자료가 필요한 경우 평가 목적에 맞는 시험을 선정해야 합니다.
안전성 평가에 필요한 과학적 근거가 확보되면 이를 바탕으로 GRAS 여부를 판단합니다.
GRAS 절차는 어떻게 진행되나요?
기업은 과학적 근거를 바탕으로 자체적으로 GRAS 결론을 도출하거나, GRAS 결론과 이를 뒷받침하는 자료를 GRAS Notice 형태로 FDA에 제출할 수 있습니다.
Self-Affirmed GRAS
Self-Affirmed GRAS는 기업이 이용 가능한 과학적 자료를 검토하여 해당 원료가 의도된 사용 조건에서 GRAS에 해당한다는 결론을 자체적으로 도출하는 방식입니다. 필요한 경우 해당 분야의 전문가로 구성된 GRAS Panel을 통해 안전성 자료와 GRAS 결론의 근거를 검토할 수 있습니다.
FDA에 GRAS Notice를 제출할 의무는 없으며, FDA의 사전 검토나 회신 없이 자체 GRAS 결론에 근거하여 원료를 사용할 수 있습니다. 다만 기업은 해당 원료의 안전성과 GRAS 결론을 뒷받침하는 과학적 근거를 확보해야 합니다.
FDA GRAS Notification
FDA GRAS Notification은 기업이 해당 원료의 GRAS 결론과 이를 뒷받침하는 자료를 GRAS Notice 형태로 FDA에 자발적으로 제출하는 절차입니다. GRAS 결론은 의도된 사용 조건에서 원료의 안전성이 해당 분야의 자격을 갖춘 전문가들 사이에서 일반적으로 인정될 수 있는 과학적 근거를 바탕으로 해야 합니다.
FDA는 제출된 GRAS Notice를 검토한 후 GRAS 결론의 근거에 별도의 의문이 없는 경우 해당 내용을 명시한 회신서를 발행합니다. 다만 이러한 회신은 FDA가 해당 원료의 GRAS 지위를 자체적으로 인정하거나 승인했다는 의미는 아닙니다.
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REACH24H는 미국 내 전문가 네트워크와 GRAS 프로젝트 경험을 바탕으로 원료의 특성, 기존 안전성 자료 및 식이 노출 수준을 검토하여 필요한 독성시험 계획을 수립하고, GRAS 평가 및 GRAS Notice 제출을 지원합니다.
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